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剛進入遊戲時會直接開始序章（即為教學關卡），將海蓮娜從事故現場拖出來，一路攙扶著她沿著巷子走到底觸發過場，接著就能調查悍馬車取得藥草，再將藥草製作成藥丸後給海蓮娜服用即可。其實從這段約略十分鐘左右的序章關卡可發現，原在試玩版中經常會出現的水平掃瞄線，在正式版裡已經獲得最好的改善，而且視點移動的順暢度當然也比開發版／試玩版好上許多。但是部份小缺點希望可以盡快更新，像是預設的第三人稱槍點功能，在連開數槍之後槍點會整個偏移（非槍械後座力造成），想要連續攻擊同個部位變得有點難。若將瞄準槍點改成傳統《生化危機》式的紅外線瞄準，這些問題皆能獲得改善，因此筆者很推薦使用傳統瞄準遊玩。其實會這麼推四代的瞄準方式進行遊戲，除了會比較好瞄之外，也可以更精準地射擊自己想射的部位。 《生化危機6》的槍械穩定度很高，不會像以前四代那樣手抖的很厲害，也幾乎是瞄哪就是打哪，在射擊手感的門檻設定並不高，所以玩過FPS ／ TPS的玩家都能很快上手。
第三人稱槍點在開槍時會因後座力而往上飄，在連續開槍時會發現中央紅點偏移，很難判定你射擊的地方就是彈著點。
極推薦把槍點改為傳統四代的瞄準，個人覺得這個瞄準系統超好用，而且也比較有舊作的FU~
遊玩五個小時之後發現，“射擊”與“體技”必須並重，完全不像之前在玩試玩版時那樣，一路用體技一路海K殭屍到過關，因為使用體技攻擊殭屍得要承擔受傷的風險，而且大多數的殭屍會將玩家撲倒，此時不能快速左右推動左類比桿掙脫的話，會持續受傷直到瀕死狀態；進入瀕死狀態時，畫面會失焦並只有很短的時間能讓夥伴將你救起。在這裡筆者也分享一下戰鬥時的心得，建議射擊殭屍的頭部讓它失去重心後，再按住手把A鍵衝過去執行體技，如果射擊技能沒有很好的玩家，也別貿然看到殭屍就衝過去用體技K，最好還是用槍射個二到三槍，看到殭屍向後退一步或背對玩家時再衝過去。其實我覺得遊戲中最容易讓主角受傷的是趴在地上的殭屍，它們飛撲的時機比較不好抓之外，有些裝死的殭屍還不能預先補槍讓它們“動”起來，往往都是經過它們身旁時，冷不防就被抓起來咬個幾下了。
不論是惡犬還是殭屍都會這樣撲倒玩家，完全扭完之前試玩版時完全用體技殺敵過關的印象。
當血量低到一定的程度又被攻擊時，便會進入瀕死狀態，此時只能盡可能地讓敵人離自己遠一點，並請求夥伴把你救起來。
遊戲中很多這種在地上爬行與裝死的殭屍，他們的飛撲對玩家來說可是很大的威脅。
各種新形態的生化兵器讓人很難招架，特別是一些敵人的攻擊模式都要重新摸索。
目前已經玩到里昂篇的第三章，每一章的遊戲時數都​​相當長，平均需要一小時二十分鐘才能玩完一關，而三個主線皆有五個章節可以遊玩，粗略估計破關應該需要十小時左右。遊戲過程中囊括大量的QTE系統，以及仿電影警匪片中的爆破、飛車等手法的過場，高潮迭起的動畫搭配QTE系統令人繃緊了神經，這也是自《阿修羅之怒》後用半強迫的方式讓玩家融入遊戲當中。
過場動畫從不讓人停歇，只要一個恍神就會錯過QTE的時機。
小王級的肥殭屍，隨便被扁一下都是扣二格血，應戰時要特別小心！


為了讓耐玩度增加，遊戲設計了“技能點數”系統（Skill Points，以下簡稱SP點數），這個SP點數是與劇情模式、傭兵模式共通使用的，經由打完一整關Chapter之後，遊戲會依照你的各項表現給予不同的點數獎勵，最後再用SP點數來購買技能，讓玩家在打下個難度的關卡時更能應付殭屍。但筆者特別要提醒玩的是，SP點數可以在劇情模式與傭兵模式里共用， 但購買的技能是獨立運用的，換個方式來說：在傭兵模式取得的SP點數可以拿去買劇情模式的技能，但是在傭兵模式裡買的技能不能帶到劇情模式裡使用，因此想要在本傳打得夠順、夠爽的話，也可以嘗試在傭兵模式裡多賺點SP點數，拿去買技能給主角使用。
每個關卡結束時就會出現這個結算畫面，遊戲會依照你的能力給予評比與獎勵。
劇情模式中，角色只有三個技能裝備欄，因此最好搭配適合自己打法的技能上場使用。
傭兵模式的角色有八個技能裝備欄，所以技能發展的空間比劇情模式大上許多。
總結來說，正式版比之前釋出的試玩版內容好玩很多，而且部份小缺點都已經修正，用普通難度進行劇情模式時，就已經能明顯感受到殭屍攻擊欲旺盛，以及最核心的“生存”要素，雖然場景中能撿到的彈藥補給不少，但同一時間出現的殭屍量也變多了，自然耗彈量也會隨之提升，如果無法好好利用體技去節省彈藥，很容易就會彈盡援絕。支援雙人線上合作過關玩法，這點從五代開始就已經成為傳統，但新增的Agent Hunt算是CAPCOM在多人連線上的全新一步，不是你搞死其它玩家，就是其它玩家來你這裡搞死你，被亂入的玩家打死總是恨到心裡口難開啊！